揭开传奇公司神秘面纱

透视20亿美元神秘生物技术巨头新药与疫苗研发背后的秘密

Moderna生物科技公司总裁Stephen Hoge(左)、核糖核酸研究主任Melissa Moore和首席执行官Stéphane Bancel的目标是把信使核糖核酸转变为药物和疫苗。图片来源:Ken Richardson

在近日于Moderna Therapeutics生物技术公司举行的科学领导人晨会上,对话转移到了哲学层面。生化学家、近日受聘担任波士顿区域生物技术公司核糖核酸(RNA)研究主任的Melissa Moore脑海里有一个想法:炒作。

特别是,当时她在思考 Gartne的“炒作周期”——由一家IT研究企业杜撰的模型,其中的每一项技术都会上升到“期望膨胀的顶峰”,跌入“幻想破灭的低谷”,然后走上“稳步爬升的光明期”,并到达“生产的高峰期”。她很好奇地问Moderna的总裁Stephen Hoge,他们的技术在这个曲线上处于哪个位置?

这个问题非常恰当。Moderna建立在信使核糖核酸(mRNA)的想法之上,这种将来自DNA的遗传指令传递给细胞的蛋白生成机器的分子,能够被重新编程为多种多样的药物和疫苗。这些指令链条能教会人们细胞制造出治疗或预防疾病所需要的一切,如杀戮病毒的抗体、吞噬废弃物的酶以及修复心脏的生长因子等。制药巨头和投资者以此为赌注投入近20亿美元,已经激发了一波又一波的宣传和怀疑。

尽管大量专利中藏有一些线索,但Moderna在公开发表的论文中几乎没有披露它所研发的技术细节。最近,即便是对已经处于临床试验的药物目标,该公司也并未公开。

“入侵”生命王国

mRNA药物的设想已经让科学家着迷数十年。这种单链分子在细胞核外构成了一个临时性的蛋白工厂,并附着在核糖体上。这种细胞机器会把4种核苷——腺苷、胞嘧啶核苷、尿苷和鸟苷——的序列转译到一个蛋白内。然后,它会在一天内降解。

与在大型生物反应器中生产蛋白相比,组装这些化学指令会是一种更快、更适宜的制药方式。mRNA药物比传统基因疗法也更容易控制。如果你能“黑入”mRNA的规则,“那么基本上整个生命王国皆可供你畅游”,Hoge说,作为内科医师的他在2012年离开原来的卫生保健分析师职位成为Moderna的总裁。

然而,其中一个关键问题是,我们的身体通常会在它启动之前毁坏即将到来的mRNA。这是一种容易降解的相对较大的分子,就人体细胞而言,它可能来自于细胞核,并在那里转录自DNA。来自细胞外的入侵性RNA是病毒的标志,人们的免疫系统已经演化出识别并破坏它的系统。

当波士顿儿童医院干细胞生物学家Derrick Rossi的团队利用含有假尿(嘧啶核)苷的mRNA编码蛋白,将成熟细胞转化到干细胞中时,他发现了相当多的耳翼。麻省理工学院连续创业家Robert Langer和风投公司旗舰先锋首席执行官Noubar Afeyan看到了制作一整系列药物的潜力——Moderna的想法由此而生。

该公司在旗舰先锋资助下于2011年启动运行,并很快将视线放在核苷修饰方面,这比假尿(嘧啶核)苷会激发更小的免疫回应。“这个东西在起一点作用。”Hoge说,“所以为什么不让它发挥更大作用呢?”

一开始,Moderna通过“秘密模式”运行(未公布其存在),气团队检测到由各种被修饰的核苷组成的mRNA并偶然发现一种叫作1-甲基假尿苷的核苷。它有一个化学“凸起”,该团队认为该凸起可防止它被困在免疫细胞表面的关键受体中。

随着2011年和2012年数据的涌入,从法国生物梅里埃诊断公司来到Moderna的Stéphane Bancel开始了一个摊子。在当时情况普遍不好的时候他在寻找潜在的投资者,当时很多人对RNA干预疗法的尝试感到灰心,该疗法利用双链RNA断链扰乱致病蛋白的产生。“没人在寻根究底如何让RNA足够稳定使其成为一种疗法。” 英国剑桥阿斯利康制药公司创新药物和早期发展生物技术部主任Mene Pangalos说。

Bancel向Pangalos及其团队展示了两项研究,在注入经过修饰的含有假尿苷的mRNA之后,会使非人灵长类动物表达两种人类蛋白。在数十项小鼠研究中,他展示了Moderna的共同创始人、当时在波士顿哈佛医学院工作的Kenneth Chien的成果,表明在注射驱动血管形成(血管内皮细胞生长因子,VEGF)的mRNA编码蛋白之后,诱发心脏病的小鼠生存时间更长,且心脏更结实。

“这让我们非常兴奋。”Pangalos说,他非常渴望建设阿斯利康的心血管药物通道。“其风险难以置信地高。因为它并未经过尝试和验证。”但如果它能够对一种疾病起作用,那么它将能够对多种疾病起作用。2013年3月,在Moderna像世界宣布其存在之后,阿斯利康预先在这场伙伴合作中投入2.4亿美元,利用Moderna的技术追逐实现40种候选药物。

令人兴奋的数据

尽管它并非追逐mRNA药物的唯一团队,但现在Moderna在分子领域投入的钱是大多数生物技术公司望尘莫及的。不过,像Moderna那样对核苷钻研得如此之深的公司却寥寥无几。除了其每年1亿美元的平台研究之外,Moderna还运行着4个完全自有的企业,聚焦感染疾病、罕见病、免疫肿瘤学一级个性化癌症疫苗等药物研究。它有大约430名全职雇员,在生物技术公司聚集的肯德尔广场的三栋办公楼中工作。

充沛的资金让Moderna建立了每月能够生产1000多种完全定做的新mRNA的生产设备。它还可以允许具有不同mRNA的很多并行的动物实验,并从中挑选出最有希望的。“如果你需要运行25项实验,放手做就是。”Bacel曾对他的团队这样说,“我们有钱,有设备,放手做最好的科学吧。”

让mRNA成为一种药物耗费了大量的科学精力。Moderna有一些有潜力的早期候选药物,尽管它们能够蹑手蹑脚地通过免疫系统,在动物研究中产生少量蛋白。但同样的让mRNA更加隐秘的核苷修饰也会使其对核糖体识别度更低。“如果你在设法溜到那里做一件事,你需要看起来极为自然。”Hoge说。Moderna需要弄清楚自然出现的mRNA的什么特征对于转译是最重要的以及如何储存它们。

Moderna的生物信息团队也正在做出发现。即便在具有同样序列的mRNA之间,他们也发现不同修饰的核苷会产生不同量的蛋白。做到这一点需要Moderna的团队深入了解mRNA的结构。

为了了解单原子变化如何影响核苷之间的连系,他们征募了一名量子化学专家Michelle Hall。“我开始找行业内的工作时,很多人的态度都是,‘哦这个专业让人崇拜。但业内没人做这件事。’”Hall回忆说,“结果证明这不是真的。”

绕开炒作曲线

外部研究人员可能很难衡量Moderna的基础研究多么令人兴奋。“看到Moderna的数据让人震惊。”纽约州立大学奥尔巴尼RNA研究所分析生物学家Paul Agris说。

但现在该公司唯一发表的论文是Chien的团队关于在小鼠中制作VEGF的成果。它并未揭示哪个被修饰的核苷位于其最新一代候选药物中。而且它启动两个一期试验之后,也并未宣布所靶向的是什么疾病,Bancel表示这一决定是因为担心金融市场可能会过早地将该公司划分到某一个特定领域。

Moderna的领导人称,他们已经像大多数私人企业的采用的方式那样透露了自己的研究,即通过详尽的专利申请。“这并不是要有意保密。”hoge说,“只是因为发表文章的行为本身并不是我们的焦点。实际上,甚至并不清楚它是否在我们优先考虑的名单中。”

对于很多曾在企业内工作过的研究人员来说,这并不令人吃惊。“这是一个竞争性非常强的领域,他们已经做出了不想发表一对论文的决定。这很合理。”麻省理工学院分子遗传学家Daniel Anderson说。“发表论文会让人兴奋……但如果你有很多人手和大量资金,静下来研发自己的技术并申请专利可能更明智。”

将数据保密并不意味着会有损于Moderna融资以及推进其药物研究的能力。现在这些疗法正在用于人体,“对于患者来说我们有义务说明。”Hoge说。该公司已经向若干家期刊递交了若干篇手稿,今年1月还描述了其收集的药物。针对两种流感菌株和寨卡病毒的疫苗已经开始人体安全试验,此外还有和默克集团合作研究的另一种病毒疫苗也在进行临床试验。

大多数小生物技术公司需要公开其早期研究的每个步骤来筹集资金,Melissa Moore说。“那样人们就会看得到所有的失败。我们也有失败,我们也走过死胡同。但因为我们对此保持沉默,没有人看见罢了。”她说,“这也是我认为我们会不经过‘幻想破灭的低谷’而抵达‘稳步爬升的光明期’的原因。”

来源:news.sciencenet.cn

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